原標(biāo)題：張鋒二度敲響納斯達(dá)克上市鐘！Beam Therapeutics上市漲10.29％ 來源：砍柴網(wǎng)
動(dòng)脈網(wǎng)獲悉，美國時(shí)間2020年2月6日，Beam Therapeutics登陸納斯達(dá)克。張鋒、劉如謙和J.Keith Joung時(shí)隔近四年再一次敲響了納斯達(dá)克的上市鐘。Beam Therapeutics此次共發(fā)行10637500股，發(fā)行價(jià)為17美元，處于發(fā)行價(jià)格區(qū)間的最高位，共計(jì)募得資金超過1.8億元。上市首日，開盤價(jià)24美元，較發(fā)行價(jià)上漲41.18%。Beam的股價(jià)最終停留在18.75美元，首日漲幅10.29%。
（走勢圖來自老虎財(cái)經(jīng)）
2013年，CRISPR-Cas9系統(tǒng)的問世改變了此前基因編輯系統(tǒng)效率低下的局面，引發(fā)了一股基因治療領(lǐng)域的發(fā)展熱潮。在這場熱潮中，作為CRISPR-Cas系統(tǒng)研究的領(lǐng)軍人物，張鋒的名字幾乎代表了基因編輯領(lǐng)域的最高水平。而由他成立的企業(yè)，也就自然受各界矚目。
同樣是基因編輯，同樣關(guān)注腫瘤和遺傳病，Beam Therapeutics乍看起來就像是Editas的翻版。然而在技術(shù)核心，Beam手握的武器已經(jīng)不僅僅是單純的CRISPR-Cas9系統(tǒng)。同時(shí)在研發(fā)策略上，Beam選擇三線推進(jìn)，充分發(fā)揮不同遞送系統(tǒng)特點(diǎn)。這些新的策略或許會(huì)讓Beam在未來的路上走的更遠(yuǎn)。
一場專利大戰(zhàn)，博德研究所贏下美國專利
一個(gè)科研團(tuán)隊(duì)為兩家不同的上市企業(yè)提供基礎(chǔ)技術(shù)支持并不多見。對于一位科研工作者來說，其畢生所學(xué)能夠支撐起一家企業(yè)完成成果轉(zhuǎn)化已經(jīng)很不容易。然而基因編輯正是這樣一個(gè)難以置信的領(lǐng)域。與Beam的三位主要?jiǎng)?chuàng)始人直接相關(guān)的企業(yè)有8家之多，足見三位創(chuàng)始人在基因編輯領(lǐng)域的技術(shù)積累。除了科研能力之外，張鋒及其背后的博德研究所在一場專利大戰(zhàn)中贏下的美國專利更是奠定了Beam的技術(shù)基礎(chǔ)。
CRISPR系統(tǒng)作為細(xì)菌的免疫系統(tǒng)，早在20世紀(jì)90年代就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但是在接下來的近20年時(shí)間里，科學(xué)家們卻始終沒有找到正確使用CRISPR系統(tǒng)的方法。直到Doudna團(tuán)隊(duì)2012年發(fā)表在Science上的一篇文章利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)在原核細(xì)胞中成功實(shí)現(xiàn)了基因編輯，CRISPR系統(tǒng)的威力才開始初步顯現(xiàn)。
2013年初，三個(gè)實(shí)驗(yàn)室相繼證明CRISPR/Cas9系統(tǒng)可以高效編輯人類基因組，分別是加州大學(xué)伯克利分校的Doudna團(tuán)隊(duì)、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的George Church團(tuán)隊(duì)和博德研究所的張鋒團(tuán)隊(duì)。其中張鋒實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了可以一次性利用幾段不同的向?qū)NA來實(shí)現(xiàn)對基因組的多點(diǎn)精確編輯，較其他兩個(gè)團(tuán)隊(duì)都更加超前。
CRISPR/Cas9系統(tǒng)表現(xiàn)出的驚人能力遠(yuǎn)超此前的基因編輯系統(tǒng)，于是這一技術(shù)的專利迅速成為了關(guān)注的中心。面對這筆巨大的財(cái)富，Doudna團(tuán)隊(duì)和張鋒團(tuán)隊(duì)都不甘示弱，紛紛拿出自己的研究過程和研究資料，試圖證明自己比對方更早完成了相關(guān)研究。
最終，美國專利與商標(biāo)局將關(guān)于CRISPR編輯真核生物基因組的專利授予了博德研究所。而在全球的其他地區(qū)，比如中國和歐洲，相關(guān)專利則由加州大學(xué)伯克利分校持有。
事實(shí)上，在專利糾紛發(fā)生之前，張鋒、George Church和Doudna共同成立了Editas Medicine，希望能通過合作的方式解決專利糾紛。劉如謙和J.Keith Joung也同時(shí)參與了Editas的創(chuàng)立。可惜沒過多久，Doudna和張鋒的專利大戰(zhàn)爆發(fā)，Doudna離開了Editas，并創(chuàng)辦了Intellia Therapeutics，后者也已經(jīng)于2016年5月在納斯達(dá)克上市。
一套團(tuán)隊(duì)，兩家上市企業(yè)，三個(gè)核心技術(shù)
Beam的主創(chuàng)團(tuán)隊(duì)幾乎與Editas完全一致，張鋒、David Liu和J.Keith Joung都還在Beam的創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)中，只是少了George Church。除此之外，Beam的主創(chuàng)團(tuán)隊(duì)還引入了一位來自ARCH的投資人John Evans，同時(shí)出任Beam的CEO。John Evans此前還在Agios Pharmaceuticals擔(dān)任高管職位，曾促成了Agios與Celgene之間的合作，幫助Agios獲得了超過6億美元的合作收益。
Editas的技術(shù)基礎(chǔ)是最早發(fā)現(xiàn)的CRISPR/Cas9系統(tǒng)。Beam的技術(shù)基礎(chǔ)則與Editas略顯不同，其使用的基因編輯技術(shù)除了CRISPER-Cas9系統(tǒng)之外，還有Cas12b核酸酶為基礎(chǔ)的DNA編輯技術(shù)和Cas13a核酸酶為基礎(chǔ)的RNA剪輯編輯技術(shù)。Beam已經(jīng)從哈佛大學(xué)獲得了這兩項(xiàng)技術(shù)相關(guān)專利的獨(dú)家授權(quán)。
Cas12b與Cas9同屬于CRISPR系統(tǒng)，Cas9屬于Ⅱ類而Cas12b屬于Ⅴ類。2019年1月，張鋒團(tuán)隊(duì)在《Nature Communication》上發(fā)表的一篇文章首次披露了穩(wěn)定的CRISPR-Cas12b切割系統(tǒng)，并找到了可以在人體環(huán)境中使用的Cas12b蛋白。與Cas9相比，經(jīng)過張鋒團(tuán)隊(duì)重新編輯的Cas12b蛋白具有更高的切割效率和更低的脫靶率。并且Cas12b的分子量更小，更容易被遞送到細(xì)胞中。
RNA編輯系統(tǒng)則被發(fā)現(xiàn)的更早一些，2017年10月張鋒團(tuán)隊(duì)就在《Science》上發(fā)表了相關(guān)文章，使用經(jīng)改造的Cas13b蛋白成功的進(jìn)行了RNA編輯。隨后其團(tuán)隊(duì)在該項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，改良了RNA編輯系統(tǒng)，成功實(shí)現(xiàn)了A-I和C-U的編輯。
根據(jù)Beam Therapeutics在招股書中的披露，Beam與Editas之間有一定的專利許可往來。這項(xiàng)許可協(xié)議讓雙方可以或的一部分對方獲授權(quán)的專利許可。Beam在該項(xiàng)協(xié)議中向Editas支付了18萬美元的前期費(fèi)用，并向Editas發(fā)行了A-1系列優(yōu)先股約183萬股和A-2系列優(yōu)先股約122萬股。這兩家企業(yè)在主創(chuàng)團(tuán)隊(duì)的聯(lián)系下產(chǎn)生了千絲萬縷的聯(lián)系，未來可能還會(huì)產(chǎn)生更多的合作機(jī)會(huì)。
揚(yáng)長避短，三套遞送系統(tǒng)構(gòu)建三套產(chǎn)品體系
CRISPR-Cas系統(tǒng)是Beam的技術(shù)基礎(chǔ)，基于核酸酶的基因編輯技術(shù)讓Beam有能力應(yīng)對一些目前臨床上沒有解決方案的遺傳病。在細(xì)胞層面上，使用CRISPR-Cas系統(tǒng)進(jìn)行基因編輯目前已經(jīng)比較成熟。但是在科研到產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化過程中，選擇合適的遞送方式讓堿基編輯系統(tǒng)能夠順利的進(jìn)入到布標(biāo)細(xì)胞內(nèi)起效，就是Beam Therapeutics在產(chǎn)品研發(fā)過程中要關(guān)心的核心問題。
Beam Therapeutics的主要產(chǎn)品管線
根據(jù)幾種遞送方式的不同，Beam構(gòu)建了三個(gè)主要業(yè)務(wù)條線，分別是使用電穿孔法的血液疾病治療和腫瘤細(xì)胞治療，使用非病毒轉(zhuǎn)染法（或稱化學(xué)轉(zhuǎn)染法）的肝病治療，以及使用腺相關(guān)病毒（AAV）的眼科及中樞系統(tǒng)疾病治療。三種不同的遞送方式構(gòu)成了模塊化的研發(fā)平臺(tái)，使得Beam可以很好的控制自身風(fēng)險(xiǎn)，并增強(qiáng)其開發(fā)同類產(chǎn)品的能力。
對于大多數(shù)的藥物研發(fā)企業(yè)來說，每款藥物都是一個(gè)獨(dú)立的產(chǎn)品，不同藥物之間共通的模塊組件并不多，相應(yīng)的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)也常常不能復(fù)制到新藥產(chǎn)品的研發(fā)中。但是在基因編輯領(lǐng)域，不同疾病治療上的區(qū)別主要在于修飾位點(diǎn)的不同，遞送方式、生產(chǎn)工藝等部分的重疊性極高。因此在頭部產(chǎn)品完成驗(yàn)證后，其相關(guān)部分的經(jīng)驗(yàn)可以直接挪用到新產(chǎn)品的研發(fā)中，節(jié)約大量成本和時(shí)間。
在這樣的成本優(yōu)勢下，Beam的“三線”同時(shí)推進(jìn)又進(jìn)一步提高了自己在研發(fā)上的穩(wěn)定性。電穿孔法、非病毒轉(zhuǎn)染法和腺相關(guān)病毒轉(zhuǎn)染法是目前細(xì)胞轉(zhuǎn)染中主要使用的轉(zhuǎn)染方法，但是三者都有其局限性。而Beam則通過在不同的疾病類型中應(yīng)用不同的技術(shù)手段，成功的規(guī)避了這些技術(shù)的缺點(diǎn)，讓三種方法能各盡其責(zé)。
1、電穿孔法體外轉(zhuǎn)染，研發(fā)血液疾病治療和腫瘤細(xì)胞治療
電穿孔法通過高強(qiáng)度的電場作用，瞬間提高細(xì)胞膜的通透性，從而促使細(xì)胞吸收周圍介質(zhì)中的外源分子，最終將DNA、RNA、蛋白等大分子轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)。
電穿孔法的轉(zhuǎn)染效率很高，但是只能在體外操作。因此Beam將電穿孔法應(yīng)用于血液疾病治療和腫瘤細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)中，在體外對造血干細(xì)胞或免疫細(xì)胞完成基因編輯之后，再移植到患者體內(nèi)，從而達(dá)到治愈疾病的效果。
使用電穿孔法產(chǎn)品的研發(fā)是Beam目前管線中進(jìn)展最快的一部分，已經(jīng)度過了早期研發(fā)的階段，進(jìn)入了工藝優(yōu)化的部分。這一部分產(chǎn)品也是目前Beam主要推進(jìn)的管線部分，期望在2020年開展部分產(chǎn)品的體內(nèi)概念驗(yàn)證，同時(shí)開始推動(dòng)部分產(chǎn)品的IND申報(bào)工作。
Beam目前在血液病領(lǐng)域主要關(guān)注鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血。對于這種嚴(yán)重的遺傳病，Beam提供了兩種不同的解決方案，對應(yīng)三款相應(yīng)產(chǎn)品。
第一種與2019年獲批的Zynteglo類似，通過提高HbF的表達(dá)水平來回補(bǔ)血紅蛋白的缺失。只不過Zynteglo是直接將HbF基因在細(xì)胞中過表達(dá)，而Beam則希望通過基因編輯突變抑制HbF蛋白表達(dá)的細(xì)胞因子的結(jié)合位點(diǎn)，從而重新激活HbF的表達(dá)。
Beam提供的另一種解決方案則是直接編輯β珠蛋白上的致病突變。他們在體外試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)，自己的技術(shù)可以修復(fù)40-70%的功能性突變。而相關(guān)研究表明，20%的突變修復(fù)就足以治愈該疾病。
在細(xì)胞療法領(lǐng)域，Beam正在關(guān)注CAR-T治療目前表現(xiàn)出的局限性，并著手研發(fā)同種異體的通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品。使用電穿孔法加多種向?qū)NA的同時(shí)作用，Beam可以同時(shí)對β2M、TRAC和PD-1三個(gè)基因進(jìn)行編輯，起到防止自身免疫反應(yīng)、提高T細(xì)胞表面受體表達(dá)和防止免疫抑制的作用。
2、使用非病毒遞送手段，在體內(nèi)治療肝病
Beam Therapeutics提到的非病毒遞送手段，主要指納米脂質(zhì)體遞送。納米脂質(zhì)體核酸遞送系統(tǒng)目前已經(jīng)是一種比較成熟的遞送系統(tǒng)。mRNA很容易被人體內(nèi)環(huán)境中的RNA酶降解，并且難以被目標(biāo)細(xì)胞吸收。納米脂質(zhì)體包裹著用于表達(dá)基因編輯組件的mRNA，既可以起到保護(hù)的作用，同時(shí)可以通過細(xì)胞內(nèi)吞的作用將mRNA送入目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)部。
Beam準(zhǔn)備開發(fā)一種領(lǐng)先的納米脂質(zhì)體制劑，用于將基因編輯組件的mRNA準(zhǔn)確無誤的送入肝細(xì)胞中。
納米脂質(zhì)體制劑也有其缺點(diǎn)，主要是生產(chǎn)成本較高不利于多次用藥，而且運(yùn)載分子的大小限制較高。因此Beam在肝細(xì)胞治療領(lǐng)域主要瞄準(zhǔn)了Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏癥和糖原貯積病1a型。這兩種疾病都有著明確的致病突變，前者只有一個(gè)主要突變位點(diǎn)，后者有兩個(gè)。對于這種較少位點(diǎn)的編輯工作，納米脂質(zhì)體的運(yùn)載量完全足以在一次用藥后完成治療。這也就避開了納米脂質(zhì)體制劑成本高，運(yùn)載量有限的問題。
3、使用腺相關(guān)病毒，治療眼科和中樞系統(tǒng)疾病
腺相關(guān)病毒（AAV）是一種小型、無致病性的病毒，可以用于攜帶有效的治療基因，從而成為了基因治療的理想載體。科學(xué)家們對于腺相關(guān)病毒的研究已經(jīng)持續(xù)了很多年，不同的腺相關(guān)病毒變體可以將基因片段遞送至不同的組織或器官中，包括眼、肝、肌肉、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。
由于Beam使用的DNA堿基編輯器大于AAV載體大約4.5kb的包裝極限，所以他們使用了一種新穎的分裂內(nèi)含肽技術(shù)，將編輯器拆分到兩種病毒中，隨后使用兩種病毒共感染來讓細(xì)胞表達(dá)完整的堿基編輯器。根據(jù)Beam的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，這一方法與全長的編輯器可以達(dá)到相同的編輯效果。
Beam目前正在使用這一方法研發(fā)治療Stargardt病的基因治療藥物。這種罕見病通常由ABCA4基因的常染色體隱性突變引起，導(dǎo)致脂褐素（一種脂肪黃色素）在視網(wǎng)膜細(xì)胞中異常蓄積，最終導(dǎo)致光感受器死亡。其中，ABCA4基因上最常見的突變是G1961E點(diǎn)突變。
腺相關(guān)病毒已經(jīng)在其他眼科疾病的治療中起到了關(guān)鍵作用，但是由于ABCA4的大小過大，無法被包裝到單個(gè)病毒中，不能用常規(guī)的過表達(dá)方法進(jìn)行治療。而基因編輯技術(shù)可以不受基因大小影響，直接修正ABCA4上的突變位點(diǎn)。
腺相關(guān)病毒的局限性在于其生產(chǎn)工藝尚不成熟，在大規(guī)模生產(chǎn)中很難保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。眼科治療產(chǎn)品的特點(diǎn)就是用藥量小，因此對于大規(guī)模生產(chǎn)的要求并不高，剛好可以避開腺相關(guān)病毒目前的痛點(diǎn)。
產(chǎn)品均仍處于早期階段，研發(fā)投入保持增長
Beam Therapeutics的主要財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)
Beam Therapeutics的所有產(chǎn)品目前都還處于臨床前階段，但其研發(fā)投入已經(jīng)初見規(guī)模。2018年全年，Beam在研發(fā)上共投入了3387萬美元的資金，其中上半年投入了1416.7萬美元。到2019年上半年，Beam的研發(fā)投入就已經(jīng)上漲到了2185.9萬美元。
Beam本次募集的資金也將繼續(xù)投入到產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)展中，包括現(xiàn)有產(chǎn)品的概念驗(yàn)證、IND申報(bào)和其他潛在項(xiàng)目的探索和啟動(dòng)。
Beam Therapeutics的上市前的融資歷程
但目前來看，Beam的資金情況還非常健康。上市前的兩輪融資共計(jì)募得資金2.22億美元。其中ARCH Venture Partners和F-Prime Capital兩家知名機(jī)構(gòu)連續(xù)兩輪參與了融資，在第二輪進(jìn)入的還有GV、Eight Roads Ventures等機(jī)構(gòu)。
基因編輯技術(shù)為很多無法治療的遺傳病提供了治療的可能，因此國內(nèi)外很多關(guān)注醫(yī)療領(lǐng)域的投資機(jī)構(gòu)都在密切關(guān)注與基因編輯相關(guān)的基因治療行業(yè)發(fā)展。在動(dòng)脈網(wǎng)的統(tǒng)計(jì)中，基因治療已經(jīng)成為醫(yī)療健康行業(yè)中增長最快的細(xì)分領(lǐng)域之一。
